DESCUBREN COMO PROLONGAR LA VIDA

Fecha 20/9/2010 14:07:15 | Tema: Novedades de Ciencia y Tecnologia

Uno de lossue√Īos de la humanidad es poder VIVIR ETERNAMANTE, hoy ese sue√Īo esta mas cerca de ser cumplido y eso gracias al trabajo del Dr.Vladimir Skulachev, que pudosintetizar un medicamento capaz de detener el envejecimiento y ya esta en el proceso de prueba en los humanos despues del exito obtenido en ratones de laboratorio.
por supuesto esto esta mas avanzado de lo que es esta noticia en si ya que el componente hibrido en soldados/asytonautas norteamericanos es de viva voce hace ya muchos a√Īos, pero esta es la forma de ir "blanqueando" todo lo que se nos oculta y oculto durante decadas.
Aqui les dejo esta data, video y el estudio cientifico completo mas una entrevista que le realizamos al Dr.Vladimir Skulachev

INVESTIGACION PERIODISTICA
ADOLFO GANDIN OCAMPO

ESTUDIO COMPLETO DEL CASPOO VOSTP COENTIFICAMENTE
(disculpen la traduccion pero no disponemos de tiempo para hacerla mejor por su extencion, cualquier consulta envienosla por el mail de la web)
Derivados plastoquinona mitocondrias orientados como herramientas para la Interrupción de la ejecución del Programa de Adultos Mayores .
5. Prolonga Lifespan SkQ1 y previene el desarrollo de los rasgos de la senescencia

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V. N. Anisimov1, L. E. Bakeeva2, P. A. Egormin1, O. F. Filenko3, E. F. Isakova3, V. N. Manskikh4, V. M. Mikhelson5, A. A. Panteleeva2, E. G. Pasyukova6, D. I. Pilipenko2, T. S. Piskunova1, I. G. Popovich1, N. V. Roshchina6, O. Yu. Rybina6, V. B. Saprunova2, T. A. Samoylova3, A. V. Semenchenko1, M. V. Skulachev4, I. M. Spivak5, E. A. Tsybul ' ko6, M. L. Tyndyk1, M. Yu. Vyssokikh2, M. N. Yurova1, M. A. Zabezhinsky1, P. y V. Skulachev2,4,7 *
1Petrov Instituto de Oncología, pr Pesochny . 2, 197758 San Petersburgo , Rusia
2Belozersky Instituto de F√≠sico- Qu√≠mica Biolog√≠a, Universidad Estatal de Mosc√ļ Lomonosov , 119991 Mosc√ļ, Rusia; fax: ( 495) 939-0338 , E -mail: skulach@belozesky.msu.ru

3Facultad de Biol√≥gicas de la Universidad Estatal Lomonosov de Mosc√ļ , 119991 Mosc√ļ, Rusia

4Centro Mitoengineering , Mosc√ļ Lomonosov State University, 119991 Mosc√ļ, Rusia

5Instituto de Citología, Academia Rusa de Ciencias, pr Tikhoretsky . 4 , 194064 San Petersburgo , Rusia

6Instituto de Gen√©tica Molecular de la Academia Rusa de Ciencias , pl. Kurchatova 2, 123182 Mosc√ļ, Rusia

7Facultad de la Universidad Estatal Lomonosov de Bioingenier√≠a y Bioinform√°tica , Mosc√ļ, 119991 Mosc√ļ, Rusia

* ¬ŅA qui√©n debe dirigirse la correspondencia .


Recibido 29 de diciembre 2007 ; Revisión recibió 15 de agosto 2008
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Muy baja (nano - subnanomolar y) las concentraciones de 10 - ( 6'- plastoquinonyl ) decyltriphenylphosphonium ( SkQ1 ) se encontraron para prolongar la vida √ļtil de un hongo (Podospora anserina) , un crust√°ceo (Ceriodaphnia affinis) , un insecto (Drosophila melanogaster), Y un mam√≠fero ( rat√≥n). En este √ļltimo caso , esperanza de vida media se duplica si los animales viven en un terrario no est√©riles . El aumento en la longevidad se acompa√Īa de rectangularization de las curvas de supervivencia ( un aumento de la supervivencia es mucho mayor en principios que en edades tard√≠as) y la desaparici√≥n de los rasgos t√≠picos de la senescencia o retraso de su desarrollo. Los datos resumidos aqu√≠ y en los documentos anteriores de esta serie sugieren que las mitocondrias antioxidante orientada SkQ1 es competente en el retraso de la ejecuci√≥n de un programa envejecimiento responsable del desarrollo de la senescencia relacionada con la edad .
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PALABRAS CLAVE: SkQ1 , los antioxidantes , las mitocondrias , el envejecimiento , la senescencia , la terapia
DOI: 10.1134/S0006297908120055



Las abreviaturas: C12plastoquinona PPT, dodecyltriphenylphosphonium ; MitoQ , 10 - ( 6'- ubiquinonyl ) decyltriphenylphosphonium ; PQ, plastoquinona decil ; ROS , especies reactivas del oxígeno ; SkQs , derivados catiónicos de plastoquinona o metilo; SkQ1 , 10 - ( 6'- plastoquinonyl ) decyltriphenylphosphonium ; SkQR1 , 10 - ( 6'- plastoquinonyl ) decylrhodamine diecinueve ; PPT, tetraphenylphosphonium .

Como se muestra en los documentos precedentes [1-5] , los derivados catiónicos de plastoquinona ( SkQs ):

- penetran fácilmente a través de membranas de lípidos , lo que genera la difusión [ teóricamente potencial previsto2];

- Actuar como antioxidantes y prooxidantes en las mitocondrias aisladas, la ventana entre los anti- y las actividades que se prooxidante [ muy grande2];

- en cultivos de células , en concreto se acumulan dentro de las mitocondrias y prevenir H2O2- apoptosis inducida , así como la luz inducida por necrosis en la presencia de un [ fotosensibilizador2];

- en los animales, los niveles más bajos de edad inducida por la oxidación de los lípidos y las proteínas [5];

- muestran favorables efectos terapéuticos sobre las enfermedades relacionadas con la edad como el corazón [ infarto3], [ arritmia cardíaca3] , accidente cerebrovascular [3], [ isquemia renal3] , algunos tipos de cáncer [4] , las patologías oculares ( cataratas , retinopatía , glaucoma, y [ uveítis5] ) , y la osteoporosis [5] .

En este trabajo, investigamos efecto de 10 - ( 6'- plastoquinonyl ) decyltriphenylphosphonium ( SkQ1 ) el ciclo vital de los hongos , invertebrados y mam√≠feros. Se encontr√≥ que las concentraciones extremadamente bajas en SkQ1 funciona como un geroprotector aumentar la vida √ļtil y prevenir el desarrollo de una serie de rasgos t√≠picos del envejecimiento. Parece SkQ1 ralentiza la ejecuci√≥n de un programa de senescencia para que los resultados del envejecimiento en la muerte sin m√°s tardar , por ausencia SkQ1 (o una fuerte reducci√≥n ) de la etapa de senescencia.


MATERIALES Y M√ČTODOS

Podospora anserina. Micelios de hongos P. anserina se derivaron de una cepa de tipo salvaje [6] . Medio M2 fue utilizado como [ un crecimiento medio m√≠nimo sint√©tico6] . culturas juveniles se tomaron de un mononucleares incubados en la germinaci√≥n de las ascosporas medianas G seg√ļn lo descrito por Borghouts et al. [7] . El efecto de SkQ1 en P. anserina el crecimiento y la longevidad se midi√≥ el micelio crecido en el medio M2 en placas Petri . El medio M2 (1 litro ) contiene KH2PO4, 0,25 g; K2HPO4, 0,3 g; MgSO4‚čÖ 7H2O , 0,25 g de urea, 0,5 g; dextrano , 5 g ; biotina , 5 mg , tiamina , 50 mg , √°cido c√≠trico, 2,5 mg; ZnSO4‚čÖ 7 H2O , 2,5 mg; CuSO4‚čÖ 5 H2O , 0,125 mg; Fe ( NH4) ( SO4)2‚čÖ 12 H2O , 0,25 mg; MnSO4‚čÖ H2O , 25 mg ; H3BO4, 25 mg ; NaMoO4‚čÖ 2 H2O , 25 mg ; agar , 12,5 g , pH 6,5 . soluciones de etanol o SkQ1 SkQR1 (10 - ( 6'- plastoquinonyl ) decylrhodamine diecinueve ) se agregaron al medio M2 fundida a 40-50 ¬į C. En el tiempo cero , un pedazo peque√Īo de la P. anserina micelio fue trasladado desde el frente de una cultura juvenil a un medio que contiene 90 mm placa de Petri. Cada dos d√≠as, un in√≥culo peque√Īo desde el frente de crecimiento del micelio fue transferido a otra placa de Petri. Micelio se cultivaron a 27 ¬į C en la oscuridad . Cuatro in√≥culos se cultivaron de forma simult√°nea en cada placa de Petri. Crecimiento de 16 colonias obtenidas a partir de una sola espora se estudi√≥ en cada experimento.

Ceriodaphnia affinis. Crust√°ceos invertebrados C. affinis se mantuvieron vivos en el medio de un acuario de 100 litros con un Biocomplex estacionaria (pH 7,8) . La suspensi√≥n de la Chlorella vulgaris fue utilizado como la comida. Dos C. affinis las personas de edad = 24 h se colocaron en un frasco que contiene 30 ml de medio . Cada grupo que difieren en la concentraci√≥n SkQ1 estaba compuesto por 20 animales. Temperatura era de unos 22 ¬į C. El medio se cambia cada segundo d√≠a. SkQ1 se agreg√≥ como una soluci√≥n de etanol , la cantidad m√°xima de etanol en el medio de cultivo que 0,001 ml / litro.

Drosophila melanogaster . El isog√©nicas D. melanogaster w1118 l√≠nea fue utilizada en todos los experimentos . Las moscas se mantuvieron en un medio de trigo , el az√ļcar y pasas a 25 ¬į C.

Fresco 20 mM de las soluciones madre de quinonas estudiadas, C12TPP ( dodecyltriphenylphosphonium ), y MitoQ (10 - ( 6'- ubiquinonyl ) decyltriphenylphosphonium ) en etanol al 96% estaban preparados para las diferentes rutas de experimentaci√≥n y almacenadas a -20 ¬į C. soluciones de trabajo se diluyeron con agua destilada, se prepara tempore ex. Se utilizaron 20 mM , 20 nM , 20 horas, y 20 soluciones fM SkQ1 y medianas SkQ1 libre como un control en el experimento piloto para la elecci√≥n de la concentraci√≥n de trabajo de los compuestos en estudio. En todos los experimentos siguientes , 20 pM soluciones de los compuestos estudiados fueron utilizados. Como control, etanol al 96 % diluida al 109 veces que se ha utilizado ( concentraci√≥n de etanol en las soluciones de trabajo de los compuestos estudiados ) . En cada caso, 0,1 ml de la soluci√≥n se ha aplicado a la superficie del medio y se seca durante la noche a 25 ¬į C.

Cinco hembras v√≠rgenes y los hombres de los viales recogidos los padres se colocaron en un frasco con medio de cultivo tratado con SkQs , sus an√°logos , o soluci√≥n de control. Las moscas fueron transferidos a medio fresco con una soluci√≥n apropiada, una vez a la semana. Las moscas muertas se contaron todos los d√≠as. Los tama√Īos de muestra por tratamiento vari√≥ desde 50 hasta 425 moscas. Para las comparaciones de las curvas de supervivencia , la prueba de Kaplan- Meier rango logar√≠tmico se realiz√≥ con GraphPad Prism versi√≥n 4.00 para Windows ( GraphPad Software , EE.UU.).

La microscop√≠a electr√≥nica de los m√ļsculos de vuelo de D. melanogaster se llev√≥ a cabo como en [3] .

SHR y ratones HER-2/neu . Las hembras de los ratones transg√©nicos SHR consangu√≠nea o FvB / N cepa ratones hembras que lleven oncogen HER-2/neu humanos relacionados con el c√°ncer de mama (comentarios de la italiana Centro Nacional de Investigaci√≥n sobre el Envejecimiento , Ancona , Italia ) fueron utilizados en los experimentos. Los animales recibieron una norma PK -120 dieta ad libitum [8] Y se mantuvieron en un terrario no est√©ril a temperatura ambiente y el r√©gimen de luz est√°ndar . SkQ1 ( 0.5-2500 nmol / kg / d√≠a) se a√Īade al agua potable todos los d√≠as a partir de dos meses de edad. Los animales control recibieron agua potable. Los cambios en la masa corporal y el consumo de alimentos y agua potable fueron analizadas mensualmente. ciclos de estral fueron seguidos cada tres meses seg√ļn la descripci√≥n [9] . Par√°metros de la longevidad se calcularon (mediana , media y m√°xima vida √ļtil ) . Post mortem Se realiz√≥ autopsia completa para el an√°lisis histol√≥gico de los tumores y las patolog√≠as no tumorales [10] . GraphPad Prism versi√≥n 5.00 del software ( GraphPad Software ) fue utilizado para los c√°lculos estad√≠sticos. Estudiante t-Test y Ōá2 criterios de Fisher fueron empleados para el an√°lisis.

Los fibroblastos de los ratones tratados con SkQ1 . fibroblastos subcut√°neos fueron aislados de las colas de los ratones que recibieron SkQ1 con agua potable o de los animales control. Un pedazo de la cola (1,5 cm ) se coloc√≥ en un tubo con DMEM ( Dulbecco Modificado Medio de Eagle ) ( Gibco , EE.UU. ) suplementado con 200 UI / ml de penicilina, 0,2 mg / ml de estreptomicina, y 0,05 mg / ml fungizona . Despu√©s de picar carne , el tejido fue transferido a un medio DMEM con suero bovino fetal 16% , 0,3 mg / ml de glutamina , y los mismos antibi√≥ticos diluir el producto . Los fibroblastos dejando piezas de tejidos en 3-5 d√≠as se cultivaron durante 10-12 d√≠as, eliminado con tripsina y EDTA , y resembrado para preparar cultivo en monocapa . La apoptosis fue inducida con adici√≥n de H2O2 [2] . La actividad de ő≤ -galactosidasa se detect√≥ despu√©s de la tinci√≥n con X- Gal (1 mg / ml , pH 6,0) durante la noche a 37 ¬į C. La fosforilaci√≥n de la histona H2AX se determin√≥ por inmunotinci√≥n de las c√©lulas con anticuerpos monoclonales contra la prote√≠na fosforilada ( norte del estado , EE.UU.) y secundario de conejo anti- IgG conjugado con fluorocromo Texas Red ( Vector Labs , EE.UU.).


RESULTADOS

aumenta la vida √ļtil de SkQ1 micelio del hongo Podospora anserina. Durante la √ļltima d√©cada , el hongo P. anserina se ha convertido en un tipo de experimentos interesantes sobre la regulaci√≥n del ciclo vital. En particular , se constat√≥ que la duraci√≥n de la vida de este organismo de corta duraci√≥n experimentalmente puede modificar considerablemente , afectando la respiraci√≥n mitocondrial , la morfolog√≠a y las especies reactivas del ox√≠geno ( ROS) [Formaci√≥n11, 12] . Esta es la raz√≥n por la que comenz√≥ la parte gerontol√≥gica de nuestro proyecto SkQ con estudios sobre P. anserina.

Como los experimentos mostraron (Fig. 1), Baja (100 nM ) SkQ1 a√Īadido a los aumentos del medio de agar P. anserina esperanza de vida. SkQ1 demostrado ser m√°s eficaz en las primeras etapas del envejecimiento. As√≠, el d√≠a 21 , el 70% de los hongos fueron muertos sin SkQ1 y s√≥lo un 25 % con SkQ1 . La esperanza de vida media se increment√≥ en un SkQ1 un 50%. La diferencia disminuy√≥ con la edad para que la vida √ļtil del √ļltimo 10% de los hongos se increment√≥ en s√≥lo el 20% (Fig. 1) . Superior (1 mM ) e inferior (20 nM ) SkQ1 concentraciones fueron menos efectivos que 100 Nm. El efecto SkQ1 estuvo acompa√Īado por el retraso del desarrollo de tal rasgo de micelio de edad avanzada como la desaparici√≥n de su protrusi√≥n a la fase de aire (no se muestra en las figuras) .





La figura . 1. Efecto de 100 nM SkQ1 de vida del hongo Podospora anserina . Para las condiciones , consulte la sección " Materiales y Métodos " .

Efecto de la SkQ1 de vida √ļtil de Ceriodaphnia affinis. El crust√°ceo C. affinis es un tema conveniente para la investigaci√≥n esperanza de vida ya que su ciclo de vida imago suele ser lo m√°s corto 15-20 d√≠as y el cultivo en laboratorio no es un problema . Una ventaja m√°s es que la concentraci√≥n de SkQ1 que afectan al sujeto de vida podr√≠an ser exactamente estimarse, ya que C. affinis estaban viviendo , de hecho, en la soluci√≥n de agua de SkQ1 de una diluci√≥n conocida. Una desventaja de esta especie es la heterogeneidad gen√©tica de su poblaci√≥n, que pueden afectar los resultados . Figura 2 muestra que 5,5 y 0,55 nM SkQ1 aument√≥ el C. affinis esperanza de vida , mientras que el 55 nM SkQ1 tuvo un efecto contrario. La esperanza de vida mediana al √≥ptimo (0,55 nM ) SkQ1 concentraci√≥n se duplic√≥ en comparaci√≥n con muestras sin SkQ1 .




La figura . 2. Efecto de varias concentraciones de SkQ1 el período de vida del crustáceo Ceriodaphnia affinis . Por las condiciones, consulte la sección " Materiales y Métodos " .

Drosophila melanogaster esperanza de vida y cambios en las mitocondrias dependientes de la edad se ven afectados por ultraestructura SkQ1 . Drosophila melanogaster es un sistema de modelo eficaz para los estudios gerontol√≥gicos , debido a la posibilidad de utilizar l√≠neas gen√©ticamente bien caracterizados , incluyendo el tipo isog√©nicas silvestres y las moscas mutantes , y la corta vida en comparaci√≥n a los vertebrados . Nuestros experimentos mostraron que SkQ1 prolongado la vida √ļtil de las moscas , aunque el efecto no fue tan fuerte como para C. affinis.
Las curvas de supervivencia (Fig. 3) Demuestran que el 20 pM SkQ1 fue eficaz en las mujeres ( una ), así como en los machos ( b); las curvas de supervivencia para las moscas , de ambos sexos que reciben SkQ1 fueron significativamente diferentes de las curvas de supervivencia de control de moscas (p <0,0001 en ambos casos) . efecto máximo se reveló entre 20 pM y 20 nM SkQ1 (Fig. 4) .





La figura . 3. SkQ1 (20 pM ) aumenta la vida √ļtil de D. melanogaster mujeres ( a) y machos ( b). Totalmente 425 moscas por el sexo por tratamiento fueron analizados. Las curvas de supervivencia de las hembras y los machos que reciben SkQ1 son significativamente diferentes de las curvas de control (p <0,0001 en ambos casos) .




La figura . 4. Dependencia de la D. melanogaster la vida media de SkQ1 concentración. Totalmente 50 mujeres por cada concentración fueron analizados.

El an√°lisis detallado del efecto de SkQ1 de vida de las mujeres revelaron que es m√°s pronunciada en las primeras etapas de la vida. Como se observa en la figura . 5una mortalidad, durante los primeros 10 d√≠as de vida fue casi completamente abolida por SkQ1 , mientras que durante los primeros 20 d√≠as SkQ1 la mortalidad se redujo √ļnicamente en un 30%. A mayor edad , el efecto de SkQ1 se hizo a√ļn m√°s peque√Īa. Este fen√≥meno tambi√©n se ilustra en la figura . 5b donde se presenta la tasa de mortalidad a la mitad - coordenadas logar√≠tmicas en funci√≥n de la edad. Es evidente que el efecto de SkQ1 estaba en su punto m√°ximo durante los primeros 10 d√≠as (en este caso la mortalidad se redujo en un orden de magnitud). Una mezcla de PPT ( tetraphenylphosphonium ) y PQ ( plastoquinona decil ), los dos componentes de SkQ1 , fue totalmente ineficaz (por lo menos en bajas concentraciones , como se utiliz√≥ en el caso de SkQ1 ) . La soluci√≥n de C12PPT (20 horas), un compuesto que contiene dos grupos de metileno adicional en lugar de plastoquinona en SkQs , tambi√©n fue encontrado para aumentar la vida √ļtil de las hembras. Sin embargo , diferencia sustancial en los efectos de SkQ1 y C12TPP fue revelado. SkQ1 , como ya se mencion√≥ , afecta principalmente a mujeres j√≥venes, mientras que C12TPP fue pr√°cticamente ineficaz en los j√≥venes las moscas , pero eficaz en el futuro. Como resultado , la C12curva de supervivencia TPP sigui√≥ la curva de control durante los primeros 20 d√≠as y la curva de SkQ1 durante los √ļltimos 40 d√≠as ( Fig. 6) . Como ya se ha encontrado recientemente en nuestro grupo [13] , los cationes hidrof√≥bicos como SkQs y C12TPP puede operar como compa√Ī√≠as de aniones de √°cidos grasos, la mediaci√≥n de esta manera desacoplamiento de la fosforilaci√≥n oxidativa por estos √°cidos . Esto, a su vez, deber√≠a reducir la producci√≥n de ROS no s√≥lo por lo complejo , sino tambi√©n por el complejo [ III14] . En este contexto, cabe se√Īalar que el efecto directo de antioxidantes SkQ1 llevadas a cabo por sus residuos quinol debe estar relacionado con los ROS que se generan por Complejo I dentro de las mitocondrias en lugar de ROS producido por cerca de Complejo III de la superficie externa de la interna [ membrana mitocondrial1] . Por lo tanto , la comparaci√≥n de la SkQ1 y C12TPP efectos sobre la longevidad de las moscas parece indicar que el aumento de ROS principios de los a√Īos y los riesgos de mortalidad la edad avanzada son generados por diferentes mecanismos.




La figura . 5. prolonga la vida √ļtil SkQ1 principalmente en las primeras etapas de la vida: porcentaje acumulado de la muerte ( a) y tasa de mortalidad ( b). 20 pM SkQ1 o una mezcla de 20 y 20 pM TPP PQ pM estaban empleados . Totalmente 425 mujeres por cada tratamiento se analizaron .




La figura . 6. Una tarde 20 C12TPP ( un an√°logo SkQ1 falta la parte quinona) aumentos de vida de D. melanogaster mujeres, sobre todo en la √ļltima etapa de envejecimiento. Totalmente 425 mujeres por cada tratamiento se analizaron . C12PPT y SkQ1 curvas de supervivencia son significativamente diferentes de curva de control (p <0,0001 en ambos casos) .

Figura 7 se resumen los resultados de los experimentos cuando el tratamiento se llevó a cabo SkQ1 en ciertas etapas del envejecimiento y no durante toda la vida . Figura 7una muestra que la curva de supervivencia de las moscas que reciben SkQ1 durante la primera semana de vida no difería de la curva de supervivencia de las moscas de recibir el compuesto constantemente a la muerte (p= 0,75) , mientras que ambos fueron significativamente diferentes de la curva de control (p< 0,0004 y p < 0,0001, respectivamente) . Este tratamiento a corto plazo SkQ1 demostrado ser ineficaces cuando se inicia el día 30 (Fig. 7b). Sin embargo , la administración constante de SkQ1 a los 30 días hasta el final de la vida era muy eficaz (Fig. 7c ), y la curva de supervivencia de las hembras tratadas en este caso fue significativamente diferente de la curva de control (p= 0,0025) .




La figura . 7. La administración de 20 pM SkQ1 durante la primera semana de vida ( a) y constantemente a partir del día 30 ( c ) aumentos de vida de las mujeres al igual que 20 pM de SkQ1 solución durante toda la vida , mientras que SkQ1 administrados durante una semana desde el 30 día es ineficaz ( b). Desde 225 ( a, b) a 425 mujeres ( c ) por tratamiento fueron analizadas. En la figura . 7 bis y la figura . 7c, las curvas de supervivencia de las hembras tratadas con SkQ1 son significativamente diferentes de las curvas de control (p < 0,0004 y p= 0,0025 , respectivamente) .

Figura 8 muestra el efecto de SkQ1 en ultraestructura mitocondrial en los m√ļsculos de vuelo de D. melanogaster personas de diferentes edades. Uno puede ver que el envejecimiento se acompa√Īa de aparici√≥n de los org√°nulos de la estructura cambiado dr√°sticamente ( membrana multicapas parecido mielina ) llamado " remolinos mitocondrial " [15] . Estas estructuras est√°n ausentes en reci√©n nacidos (1,5 d√≠as) , pero las moscas aparecer tan temprano como a los 10 d√≠as de vida (cf. figs. 8una y 8b ; la figura ver. 8c para la estructura de m√ļltiples capas a mayor aumento ) . El " remolinos mitocondrial " estaban integrados por lo general en las cadenas de las mitocondrias localizadas entre los haces de filamentos de actomiosina . En el SkQ1 tratados con las moscas, las mitocondrias cambiado apareci√≥ con mucha menos frecuencia en los d√≠as 10 y 20. Incluso el d√≠a 65a (cuando en la ausencia de filamentos de actomiosina SkQ1 parecen da√Īados , fig. 8d ) estas estructuras (" remolinos mitocondrial ") son todav√≠a muy raros (Fig. 8, E y F ) .




La figura . 8. Efecto de la SkQ1 de cambios ultraestructurales mitocondriales relacionados con la edad en D. melanogaster m√ļsculos de vuelo . a) volar 1,5 d√≠as de edad ; b ) vuelan de 10 d√≠as de edad ; c ) vuelan de 52 d√≠as de edad , d , e) 65 d√≠as de edad moscas. e) Las moscas recibi√≥ 1,85 nM SkQ1 , b ) las mitocondrias da√Īadas designar flechas (" remolinos mitocondrial "); d ) designar flechas filamentos actomiosina da√Īados; flechas indican traqueolas ; f ) 1,85 nM SkQ1 impide aparici√≥n con la edad de los " remolinos mitocondrial " (hombres) .

prolonga la vida de los ratones SkQ1 y la apariencia de los rasgos retrasa la senescencia. Se realizaron dos experimentos para revelar efecto de SkQ sobre la vida de los ratones SHR consangu√≠nea . Uno de ellos se inici√≥ en diciembre de 2004, y otra en junio de 2005. En cada experimento , hab√≠a cuatro grupos de hembras (25 animales por grupo ) - uno para los ratones de control ( no tratados con SkQ1 ) y otros tres para los ratones que recibieron agua potable a 0,5 , 5 o 50 nmol SkQ1/kg por d√≠a. Los resultados de los dos experimentos se resumen en la figura . 9 (V√©ase la secci√≥n en color ) . Se puede ver que todas las concentraciones utilizadas SkQ prolong√≥ significativamente la vida √ļtil , y la media (5 nmol ) parece ser la concentraci√≥n √≥ptima. Por otra parte , al igual que en los experimentos anteriormente descritos sobre los hongos e invertebrados , el efecto fue especialmente fuerte durante las fases inicial y media de la edad m√°s que en esperanza de vida m√°xima , que aument√≥ s√≥lo ligeramente ( rectangularization de las curvas de supervivencia). Es notable que la vida √ļtil de los primeros 50 % de los animales que murieron ( esperanza de vida media) , de hecho, un doble con la dosis √≥ptima SkQ1 . Para los mam√≠feros , como un fuerte movimiento de la curva de supervivencia de la derecha es muy raro. En el d√≠a 300 , m√°s del 50 % de los ratones de control ya hab√≠an muerto , mientras que en el grupo que recibi√≥ 5 nmol SkQ1 casi todos los animales segu√≠an vivos. Estas relaciones se ilustran en el cuadro 1.




La figura . 9. aumenta SkQ1 vida de los ratones . La figura resume los resultados de dos experimentos con 200 mujeres. En cada experimento , cuatro grupos de mujeres (25 ratones por grupo ) fueron estudiados .

Cuadro 1. Efecto de la SkQ1 de vida de los ratones SHR

Análisis de las causas de muerte reveló que el aumento SkQ inducida en la esperanza de vida se debe principalmente a una fuerte disminución de la tasa de mortalidad causada por enfermedades distintas del cáncer (Fig. 10uno , sección en color de ver) . La mayoría de estas fueron las infecciones , como neumonía , hepatitis , nefritis , colitis, etc , que resultó ser una consecuencia del hecho de que los ratones que vivían en condiciones no estériles. Esto hizo posible tener en cuenta los probables efectos de prevención de SkQ1 en una disminución dependiente de la edad del sistema inmune (ver " Discusión "). SkQ1 fue sin efecto estadísticamente significativo sobre la muerte de los ratones SHR causada por otros tipos de cáncer que los adenocarcinomas glándula mamaria (Fig. 10b; ver la sección en color ) .





La figura . 10. la mortalidad dependiente de la edad de los ratones ( a) por otras causas que los tumores , ( b) debido a otro tipo de c√°ncer que el adenocarcinoma gl√°ndula mamaria , y ( c ) por adenocarcinoma gl√°ndula mamaria.

Como se muestra en la figura . 10c ( la sección en color ), hay un tipo específico de cáncer para el que aumenta la probabilidad de si los ratones recibieron SkQ1 . Este es el adenocarcinoma glándula mamaria. Sin embargo , análisis posteriores revelaron que tal efecto desfavorable es consecuencia de una favorable, es decir, la prolongación de la función por SkQ1 estral , más que de cualquier actividad cancerígena de nuestros compuestos.
El problema anterior se estudi√≥ en dos grupos de ratones , ratas SHR es decir, no consangu√≠nea y transg√©nicos HER-2/neu . En este √ļltimo caso, todos los ratones murieron a causa del desarrollo de los adenocarcinomas gl√°ndula mamaria en la edad de aproximadamente un a√Īo . Como se puede ver en la figura . 11una ( la secci√≥n en color ) y el cuadro 2, SkQ1 sin efecto mensurable sobre la longevidad de los ratones HER-2/neu . par√°metros esenciales de la carcinog√©nesis no fueron afectados por las concentraciones de SkQ1 estudiados (Fig. 11b , secci√≥n en color , y en la tabla 3) . Sin embargo , SkQ1 completamente impedido la desaparici√≥n de regular los ciclos estral en los ratones outbred SHR ( fig. 12) . As√≠ , el adenocarcinoma probablemente la gl√°ndula mamaria no pod√≠a desarrollarse en la gran mayor√≠a de los ratones de control , en primer lugar , debido a [ la involuci√≥n mamaria dependiente de la edad la gl√°ndula16] .





La figura . 11. SkQ1 no influye en el desarrollo de los adenocarcinomas glándula mamaria en ratones HER-2/neu . Supervivencia ( a) y periodo de latencia en el desarrollo tumoral ( b ) en función de la edad.

Cuadro 2 . SkQ1 no afecta a la vida de los ratones HER-2/neu morir por adenocarcinoma gl√°ndula mamaria

Cuadro 3 . SkQ1 no afecta el desarrollo de adenocarcinoma de gl√°ndula mamaria en ratones HER-2/neu






La figura . 12. SkQ1 impide la desaparición con la edad de regular los ciclos estral en ratones.

La prolongaci√≥n de los ciclos estral no es el efecto geroprotector s√≥lo de SkQ1 . En la figura . 13 ( la secci√≥n en color ) , las fotograf√≠as de dos ratones SHR 630 d√≠as de edad las mujeres , una de recibir una dosis m√≠nima de SkQ1 (0,5 nmol / kg / d√≠a) y otro sin SkQ1 , se presentan . Parece evidente que el rat√≥n sin SkQ1 est√° en mal estado en comparaci√≥n con el con SkQ1 . Ha perdido los bigotes y muestra rasgos evidentes de la calvicie y lordokyphosis . Para "no SkQ1 ratones " , la torpeza y una disminuci√≥n de la temperatura corporal durante las √ļltimas semanas de vida se observaron . Todos estos rasgos de la senescencia no exist√≠an en los SkQ1 ratones. En cuanto a la alimentaci√≥n y el consumo de agua y el peso corporal , no difirieron significativamente en todos los grupos de ratones estudiados (no se muestra en las figuras y tablas) .




La figura . 13. A los ratones de 630 días de edad que reciben (foto izquierda ) y no está recibiendo ( foto derecha ) 0,5 nmol SkQ1/kg por día.

En la √ļltima serie de experimentos con los ratones SHR , los fibroblastos obtenidos de la cola del control y SkQ1 ratones de diferentes edades fueron estudiados . Se encontr√≥ que los fibroblastos de la apoptosis espont√°nea de los ratones de control de edad se produce tres veces m√°s frecuentemente que en los animales j√≥venes. Esta diferencia desaparec√≠a si los ratones recibieron 0,5 , 5, o 50 nmol SkQ1/kg por d√≠a. Fibroblastos de ratones que recibieron SkQ1 conservado la capacidad de activar la apoptosis agreg√≥ H2O2, Pero el efecto de H2O2 no era tan dram√°tica como en los fibroblastos de ratones no tratados de la misma edad (Fig. 14a). Tambi√©n se demostr√≥ que el in vivo impide el tratamiento SkQ1 desarrollo de tales rasgos t√≠picos del envejecimiento como el aspecto de la actividad ő≤ -galactosidasa y la fosforilaci√≥n de la histona H2AX ( Figs. 14b y 14 quater , respectivamente).




La figura . 14. Algunas propiedades de los fibroblastos obtenidos de la cola de los ratones que recibieron o no recibieron SkQ1 . a) espont√°nea y H2O2- apoptosis inducida , b ) el porcentaje de las c√©lulas ő≤ -galactosidasa -positivos , c ) porcentaje de c√©lulas con la histona fosforilada H2AX .


DISCUSI√ďN
Muy recientemente, Longo y coautores escribi√≥ " La restricci√≥n cal√≥rica es la √ļnica intervenci√≥n no gen√©ticos conocidos para retrasar el envejecimiento y prolongar la vida en organismos que van desde las levaduras a los ratones " [17] . Los datos presentados en este trabajo indican que es una vida SkQ1 factor de prolongaci√≥n de alternativas que van desde un hongo a un mam√≠fero . De hecho , el hongo micelial Podospora anserina, Invertebrados Ceriodaphnia affinis y Drosophila melanogaster, y los ratones se han podido atender con un aumento significativo en la esperanza de vida media a la adici√≥n SkQ1 al medio de cultivo , alimentos o agua potable. Para D. melanogaster, El efecto fue m√°s bien peque√Īa ( alrededor del 15% ) pero estad√≠sticamente significativa ( Fig. 4) . Para los tres otros organismos estudiados no fue mucho mayor , alcanzando el 100 % en los ratones que recibieron la concentraci√≥n √≥ptima SkQ1 ( Figs. 1, 2, y 9). Al menos para los ratones , su efecto no est√° relacionado con la restricci√≥n cal√≥rica , ya que SkQ1 fue sin ninguna influencia sobre la cantidad de alimentos consumidos. Entre geroprotectors , SkQ1 se prueba que es una mol√©cula peque√Īa √ļnica no s√≥lo por una gama tan amplia de organismos en los que es eficaz, pero tambi√©n es muy baja en los valores de la concentraci√≥n necesaria para prolongar la vida . Por ejemplo , en el Ceriodaphnia experimentos, la concentraci√≥n √≥ptima SkQ en el medio de crecimiento fue de 0,55 nM. Para Drosophila, Fue suficiente para poner tres gotas de 20 pm (2 ‚čÖ 10-11 M) SkQ1 soluci√≥n sobre la superficie del alimento una vez por semana ( o incluso en la primera semana de vida solamente) para obtener el m√°ximo efecto . En los ratones que recibieron SkQ1 con agua potable , la concentraci√≥n √≥ptima SkQ1 fue de 5 nmol / kg / d√≠a , 0,5 nmol siendo a√ļn de un efecto significativo. Una explicaci√≥n de esta alta eficiencia de SkQ1 puede ser que sea espec√≠ficamente concentrado en un solo lugar de la c√©lula, es decir, en la pared interna de la membrana mitocondrial interna , donde la concentraci√≥n puede llegar a SkQ1 0,1 mM cuando la concentraci√≥n extracelular SkQ1 es tan baja como 13:00 [1, 2] .

La idea de que quinonas mitocondrialmente orientada podr√≠a ser utilizado como geroprotectors fue presentado por Murphy y colaboradores [18] y al mismo tiempo por uno de los autores de [ el presente documento19] . En [ grupo de Murphy20] , un intento se llev√≥ a cabo para prolongar la vida √ļtil con MitoQ de D. melanogaster. Ning√ļn efecto se observ√≥ en geroprotector de tipo salvaje moscas, pero MitoQ demostrado ser efectiva en mujeres de una varias caracter√≠sticas de corta duraci√≥n mutante que era deficiente en la super√≥xido dismutasa mitocondrial y mostr√≥ de [ progeria21] . Tambi√©n hemos intentado MitoQ y observ√≥ alg√ļn efecto geroprotective incluso en el tipo de moscas silvestres (datos no mostrados en las figuras ) . El problema en el respeto de ese fen√≥meno es que es grande en las edades j√≥venes solamente. En cuanto a la duraci√≥n de la vida media y la mediana , responden a los compuestos estudiados por m√°s peque√Īo aumento en estos par√°metros , y el resultado parece ser estad√≠sticamente significativa si el n√ļmero de moscas estudiado es suficientemente alta. Parece posible que para que este organismo despu√©s de la mitosis como una mosca, la esperanza de vida media no es un rasgo sensible para revelar geroprotectors potencial. Es notable que el efecto de geroprotecting SkQ1 era mucho m√°s grande cuando el n√ļmero de mitocondrias da√Īadas (" remolinos mitocondrial " ) se midi√≥ ( cf. figs. 3 y 8f).

Los efectos de geroprotective SkQ1 pod√≠a explicarse en el marco de conceptos alternativos teniendo en cuenta el envejecimiento como una consecuencia de ( i ) la acumulaci√≥n con la edad de las lesiones ocasionales y ( ii ) el funcionamiento de un programa gen√©tico espec√≠fico de lento suicidio (para revisiones, ver [22, 23] ) . En el primer caso , SkQ1 simplemente " limpia las sucias realiz√≥ en el celular , la eliminaci√≥n del interior mitocondrial de ROS los que es responsable de da√Īos [ relacionados con la edad19] . En este √ļltimo caso , SkQ impide la ejecuci√≥n de un programa de envejecimiento, que poco a poco mata a los organismos a trav√©s de ROS intramitocondrial , cuyo nivel aumenta con la edad en una [ manera controlada por programa22, 23] . En la actualidad , no podemos discriminar entre estas dos posibilidades. Sin embargo , hay varias piezas indirecta, pero independiente de indicios para el r√©gimen programa m√°s probable.

1. En experimentos con D. melanogaster, Encontramos que SkQ1 tratamiento durante la primera semana de vida tiene el efecto geroprotector igual al tratamiento durante toda la vida (Fig. 7a). Este resultado es, de hecho , de acuerdo con las observaciones que: ( i ) la restricci√≥n cal√≥rica dos d√≠as de la mosca de la fruta prolonga vida √ļtil de la mosca de la manera m√°s eficaz la restricci√≥n cal√≥rica durante la [ toda la vida24], Y ( ii ) s√≥lo el olor de los alimentos redujo el efecto de la restricci√≥n cal√≥rica sobre la longevidad D. melanogaster [25] .

Estas observaciones pueden explicar mucho m√°s f√°cil por un restablecimiento del reloj " ontogen√©tica " controlar el programa de envejecimiento que , suponiendo que la restricci√≥n cal√≥rica SkQ1 o directamente evitar la acumulaci√≥n de ROS- inducido ( o cualquier otro) los da√Īos en los tejidos durante toda la vida . En este contexto, uno podr√≠a sugerir que la edad - el control de "reloj ontogen√©tico " sistema funciona de una manera mitocondrial de ROS -dependiente de manera que el objetivo de la acci√≥n geroprotector SkQ1 es, de hecho , las mitocondrias de las c√©lulas de reloj o cualquier otra c√©lula para ejecuci√≥n de la se√Īal de reloj en los tejidos.

2. ROS- inducido por las lesiones se sabe que son acumulados en especial en grandes cantidades en edades tarde. Por lo tanto, uno podr√≠a esperar que SkQ1 ser√≠a m√°s eficaz hacia el final de la vida. En nuestros experimentos , observamos , de hecho, bastante relaciones contrario. SkQ1 muerte evitada dependiente de la edad en las etapas temprana y media de la edad , siendo eficaz s√≥lo ligeramente en el aumento de la esperanza de vida m√°xima ( ver fig. 1, 2, 5, y 9). Este observaci√≥n se corresponde con la hip√≥tesis de que el programa de envejecimiento es un mecanismo de aumento de la " capacidad de evoluci√≥n "(el ritmo de evoluci√≥n) . Se supon√≠a que el envejecimiento es necesario para facilitar la selecci√≥n natural para reconocer los rasgos peque√Īo pero √ļtil. Estas caracter√≠sticas pueden ser insuficientes para un organismo joven y fuerte , pero se hace imprescindible que sus funciones disminuyen con la edad [26-29] . organismos muy antiguos componen una peque√Īa parte de la poblaci√≥n, y su potencial reproductivo es ya disminuida de manera que su contribuci√≥n a la capacidad de evoluci√≥n debe ser limitado. Esto significa que el programa de envejecimiento se hace innecesario en tales organismos y por lo tanto ya no participa en el proceso de senescencia.

3. Por √ļltimo, pero no menos importante, hay que tener en cuenta que la sugerencia relativa a SkQ1 como geroprotector fue una consecuencia de todo el concepto de base de nuestro proyecto. La hip√≥tesis sobre el envejecimiento programado predijo los resultados principales que se describen en esta serie de documentos . En una ciencia tan complicada como la biolog√≠a, el hecho de que una hip√≥tesis predice los resultados siempre es un fuerte argumento en favor de su validez.

En el marco del concepto de considerar el envejecimiento como una invenci√≥n capacidad de evoluci√≥n mayor de los organismos vivos, parece obvio que muchos funciones de vital importancia deber√≠a disminuir con la edad. Esto significa que la evoluci√≥n de todos ellos es acelerado por el envejecimiento. Esto es por qu√© hay numerosos procesos de senescencia , que despu√©s de todas las causas de la muerte del organismo. En cuanto a los organismos no -envejecimiento , por lo general mueren a causa de una sola y siempre la misma raz√≥n, y su vida no va acompa√Īada por el declive de las diferentes funciones fisiol√≥gicas. Por lo tanto , los mejillones de la perla , los organismos que , de hecho, no enemigos , viven m√°s de dos siglos y morir porque la c√°scara se vuelve demasiado pesado para ser mantenido en una posici√≥n vertical. Como resultado , la muerte se produce por falta de alimentos. Ni un solo rasgo de la senescencia se observ√≥ . En particular, potencial para la reproducci√≥n aumenta con la edad ya que esos organismos est√°n creciendo durante toda su vida.

En 2007, Lambert et al. [30] informaron de que el tiempo de vida de los mam√≠feros y las aves es m√°s larga sea la m√°s baja es la tasa de H2O2 generaci√≥n por las mitocondrias del coraz√≥n durante la transferencia inversa de electrones desde el succinato a trav√©s del Complejo I (animales de 12 especies de muy diferente manera sistem√°tica posicionado Se estudiaron los ratones para el ganado y los babuinos y de codornices a las palomas ) . No se encontr√≥ correlaci√≥n cuando H2O2 generaci√≥n fue medido con el de transferencia directa de electrones ( tanto a trav√©s de Complejo I y el Complejo III). El roedor m√°s longevo de √Āfrica , el topo -rata desnuda , parece ser la √ļnica excepci√≥n a esta regla. Esta criatura del tama√Īo del rat√≥n es famoso por su vida √ļtil de unos 28 a√Īos en lugar de 2.5-4 a√Īos, el rat√≥n. El c√°ncer , la aterosclerosis , inmunodeficiencia , e incluso varios tipos de dolor son desconocidos para este animal. La reina y sus parejas sexuales diferentes , los √ļnicos miembros de reproducci√≥n de la gran comunidad compuesta de 200-300 soldados , no tienen enemigos. En el laboratorio, las ratas topo morir a la edad de alrededor de 25-28 por una raz√≥n desconocida . Como se ha demostrado recientemente por Buffenstein , su tasa de mortalidad no depende de la edad [31] , como si el programa de envejecimiento no se da en este animal. El programa parece estar apagado en alguna parte despu√©s de ROS , porque tanto la tasa de generaci√≥n de ROS en la transferencia inversa de electrones [30] y el nivel de oxidaci√≥n [ biopol√≠mero32, 33] En las ratas topo son mayor que en los ratones . Este √ļltimo hallazgo no es sorprendente si se tiene en cuenta que las actividades de la super√≥xido dismutasa y catalasa en estas dos especies son del mismo orden de magnitud, y la tercera enzima antioxidante principal, la glutati√≥n peroxidasa, es de 70 veces menos activa en las ratas topo que en los ratones [34] . Las claves para entender esta situaci√≥n parad√≥jica , parece que ser√° presentado por la observaci√≥n de que incluso las concentraciones muy altas de H2O2 no para inducir la apoptosis en las c√©lulas del topo- rata [35] . A este respecto , el topo -rata es una reminiscencia de rat√≥n de larga vida con mutaciones en genes que codifican la prote√≠na [ p66shc36] , la enzima de la s√≠ntesis de CoQ ( mClk1 ) [37factor ] , o elongaci√≥n 2 quinasa [38] , cuyas c√©lulas son tambi√©n resistentes a la acci√≥n de apoptogenic [ per√≥xido de hidr√≥geno36, 38] O la menadiona prooxidante [37] .

Un posible mecanismo que explica c√≥mo una funci√≥n, que se convirti√≥ en innecesario para el de las ratas topo , podr√≠a desaparecer durante la evoluci√≥n fue descrito recientemente por Park et al. [39] . Se encontr√≥ que estos roedores carecen de un p√©ptido 11 amino√°cido llamado sustancia P , que opera en otros animales como mediador de ciertos tipos de dolor ( en particular, el dolor causado por la capsaicina , un compuesto de pimiento) . La capsaicina, al igual que varios otros factores inducen dolor , no induce la conducta relacionada con el dolor en la topo -rata . La sensibilidad capsaicina fue restablecido cuando un herpes que contienen construcci√≥n de ADN que codifica la prote√≠na de s√≠ntesis de la sustancia P se inyect√≥ en una pierna del animal. El tratamiento no afect√≥ la sensibilidad al dolor de las piernas , no tratados . Lo m√°s probable , la reina topo -rata y su marido son tan perfectamente defendida en el centro de su laberinto subterr√°neo por el ej√©rcito de soldados, que el dolor que causa externa eventos son pr√°cticamente excluidos. Como resultado, una transmisi√≥n con mutaci√≥n imposible de la se√Īal del dolor result√≥ ser neutral y por lo tanto evitar la eliminaci√≥n por el mecanismo de selecci√≥n natural. Lo mismo que aparentemente ocurri√≥ con el programa de envejecimiento, que seg√ļn nuestra hip√≥tesis requiere enemigos para operar como un mecanismo de evoluci√≥n acelerada .

Es de importancia que SkQ1 concentraciones crecientes vida parece que la abolición de la estimulación inducida por el envejecimiento de la apoptosis en vez de arrestar a cualquier completamente eventos apoptóticos ROS- vinculados ( ver fig. 14a). Esta es la razón de dosis de SkQ1 utilizado en nuestros experimentos con ratones no disminuyó la defensa antitumoral , que incluye la apoptosis. De hecho, SkQ1 , al igual que otro antioxidante , N-acetil cisteína , prolongación del tiempo de una cepa de ratón propenso a linfomas [4] . SkQ también disminuyó la probabilidad de formación de tumores en experimentos con ratones normales si se ocupan del desarrollo de tumores distintos de adenocarcinoma de glándula mamaria (Fig. 10b , vea la sección en color ) . Como muestra esta figura , la probabilidad de cáncer no es mayor en los ratones que reciben SkQ1 a pesar del hecho de que estos ratones vivieron más tiempo , siendo mucho más resistente a numerosas infecciones . Esto debería aumentar la tasa de muerte causada por otras razones, incluyendo el cáncer , a condición de que el cáncer no es retardado por SkQ1 . Dado que dicho aumento no se observó , se puede concluir que posee una actividad contra el cáncer SkQ1 determinados no sólo en el linfoma propensa sino también en los ratones normales. El adenocarcinoma de glándula mamaria es un caso especial . Como se desprende de la figura . 12, SkQ1 impide la disminución dependiente de la edad de la función estral , lo que debería , por su parte , prevenir la involución de las glándulas mamarias [16] . Tal involución de resultados seguros en una situación cuando el cáncer de glándula mamaria que parece ser un motivo menos frecuente de muerte en los ratones de control en comparación con aquellos que reciben SkQ1 . De acuerdo con el razonamiento anterior , encontramos que SkQ1 no estimula el desarrollo del cáncer en los ratones propensos a la glándula mamaria de adenocarcinoma ( Fig. 11, la sección en color , y cuadros 2 y 3) .

Es notable que SkQ1 firmemente disminuye el riesgo de muerte por razones diferentes al c√°ncer (Fig. 10uno , vea la secci√≥n en color ) . Las razones de que se trata de numerosas infecciones inevitables en el vivero no est√©riles , donde los experimentos anteriores se llevaron a cabo . Esto nos permiti√≥ revelar SkQ1 como una herramienta de detener el desarrollo de tal caracter√≠stica t√≠pica del envejecimiento como la disminuci√≥n de las defensas inmunitarias del organismo. Esta disminuci√≥n se debe a numerosos factores, como disminuci√≥n en el n√ļmero de las c√©lulas presentadoras de ant√≠geno dendrita , el deterioro de la quimiotaxis y la fagocitosis de las c√©lulas y los neutr√≥filos , la insuficiencia de las c√©lulas dendr√≠ticas para estimular adecuadamente CD4 naive+ Las c√©lulas T, algunas lesiones funcionales en los monocitos , disminuci√≥n de la producci√≥n y la proliferaci√≥n de las c√©lulas asesinas normal, etc [40] . Es importante destacar que una disminuci√≥n del sistema inmunol√≥gico representa uno de los primeros rasgos del envejecimiento , a partir de los seres humanos entre 10 y 15 a√Īos de edad [41] .

Una de las razones para la disminuci√≥n del sistema inmune durante el envejecimiento se relaciona con la involuci√≥n dependiente de la edad del timo , la principal fuente de T- c√©lulas [42] . Progeria en ratas OXYS se acompa√Īa con m√°s r√°pida disminuci√≥n de la masa , volumen, celularidad del timo y que en las ratas normales ( Obukhova et al. , papel en preparaci√≥n). El l√≥bulo derecho del timo en ratas OXYS figura 2 veces menos que en las c√©lulas de ratas Wistar en 3,5 meses de edad. El tratamiento con 250 nmol SkQ1/kg por d√≠a result√≥ en un aumento de 2.5 veces de este n√ļmero en ratas OXYS , mientras que en ratas Wistar el aumento fue de s√≥lo el 25% , por lo que este par√°metro se igualaron en las dos cepas de ratas. Un efecto similar se observ√≥ de SkQ1 cuando el √°rea de los fol√≠culos linfoides en el bazo ( la principal fuente de c√©lulas B ) se analiz√≥ .

En nuestro trabajo [ anterior1] , hicimos una lista de 20 caracter√≠sticas fundamentales de la senescencia , que est√°n retrasados , detenido , y en algunos casos incluso se elimina por SkQ1 . La cuesti√≥n se plantea por qu√© los seres vivos SkQ tratados mueren a pesar de la desaceleraci√≥n evidente del programa de senescencia. La explicaci√≥n m√°s simple es que no SkQ1 para detener una ca√≠da de edad ligada de por lo menos una de las funciones fisiol√≥gicas de vital importancia. Otra posibilidad es que el programa no funciona el envejecimiento en organismos muy antiguos , que mueren debido a la acumulaci√≥n de lesiones ocasionales ( como ya se mencion√≥ , los organismos muy antiguos no son interesantes para la evoluci√≥n , ya que son muy raros y sus sistemas reproductivos declive con la edad) . Para vivir mucho m√°s tiempo que por lo general , necesita una cierta habilidad " , de lo contrario puede convertirse en una v√≠ctima , por ejemplo, de una desproporci√≥n simple pero inevitable en la construcci√≥n de organismos antiguos, como en el mejill√≥n de agua dulce de edad ( ver arriba). Podospora anserina representa un ejemplo interesante en este contexto. Este hongo parece a contratar a dos escenarios para la vida, una de corta duraci√≥n (varias semanas ) , y otra muy larga duraci√≥n ( a√Īos). El cambio de corto y de larga duraci√≥n modus vivendi se puede lograr por la creciente P. anserina en un [ medio l√≠quido43] . Un cambio similar se observa tambi√©n en P. anserina que crecen en un medio s√≥lido , si las mutaciones en la cadena respiratoria mitocondrial o en la maquinaria de transici√≥n morfolog√≠a lugar [11, 12] . El efecto de SkQ1 en el hongo de corta duraci√≥n fue de medir pero mucho m√°s peque√Īo que el interruptor en el escenario de larga duraci√≥n . De hecho, P. anserina respondi√≥ a SkQ1 como otras tres especies ensayadas (C. affinis, D. melanogasterY ratones ) , es decir, por el aumento de 1.5 a 2 veces en la vida media y por rectangularization de la curva de supervivencia. Estas relaciones se pueden explicar suponiendo que en SkQ1 tratados con P. anserina la ejecuci√≥n del programa de envejecimiento se inhibe , pero SkQ no induce un cambio a la muy larga duraci√≥n modus vivendi.

Algo similar fue observado recientemente en el grupo s del Dr. B. Cannon ' [44] que dieron (en el marco de nuestro proyecto ) la acci√≥n de SkQ1 progeric en ratones mutadores "con la mutaci√≥n D257A en el dominio de correcci√≥n de pruebas de ADN mitocondrial √£ de la polimerasa. Tal polimerasa mutante puede sintetizar ADN , pero no puede reconocer y corregir sus propios errores en el proceso de esta s√≠ntesis . Como resultado , la frecuencia de mutaciones en el ADN mitocondrial aumenta , lo que implica un acortamiento importante en vida y el desarrollo prematuro de numerosos rasgos de [ senescencia45, 46] . Se encontr√≥ que SkQ1 impide o retrasa la senescencia aparici√≥n de rasgos tales como lordokyphosis , la audacia , la reducci√≥n de la temperatura corporal , letargo , el cese de los ciclos estral , etc , y aumenta la vida √ļtil , pero no tan intensamente como ser√≠a necesario para volver a la nivel normal. Una vez m√°s, al igual que en los ratones descritas anteriormente de tipo salvaje, los animales que reciben SkQ1 mueren sin mostrar una situaci√≥n senescencia. Los resultados preliminares del an√°lisis histol√≥gico revel√≥ que la raz√≥n m√°s probable de la muerte de los ratones tratados con mutador SkQ1 " son los cambios patol√≥gicos en el [ epitelio del colon44] , una enfermedad espec√≠fica para ratones con mutaciones mitocondriales [47] . Cabe se√Īalar que las experiencias de Cannon se hicieron en los animales mutantes que viven en un terrario est√©ril. En general , los efectos de SkQ1 en estas condiciones se parec√≠a mucho los en los ratones de tipo salvaje que vive en el vivero no est√©riles utilizados en los experimentos descritos en este documento. La √ļnica diferencia es que las infecciones estaban ausentes de las razones de la muerte de ratones mutadores " .

Para terminar estas y cuatro documentos anteriores de la serie [2-6] , muy eficaz , orientada por las mitocondrias , los antioxidantes recargable integrada por plastoquinona , enlazador decano, y un cati√≥n penetrante ( SkQs ) se han sintetizado y probado en las membranas modelo, las mitocondrias aisladas , cultivos celulares, ex vivo √≥rganos y organismos vivos. Se demuestra en los experimentos con hongos Podospora, Invertebrados Ceriodaphnia y Drosophila, y ratones que SkQ1 aumenta la vida √ļtil en concentraciones mucho menores de lo que se conoce geroprotectors . Este efecto se acompa√Īa de rectangularization de la curva de supervivencia y (en ratones ) la desaparici√≥n o el retraso de muchos aspectos clave de la senescencia . Se sugiere SkQ1 es competente en apagar el envejecimiento ( senescencia ) programa responsable de una disminuci√≥n concertada de las principales funciones fisiol√≥gicas. Los resultados obtenidos en los experimentos con esta peque√Īa mol√©cula parecen prometedoras para la elaboraci√≥n de un joven de la prolongaci√≥n de la droga.

Estamos muy agradecidos al Profesor VA Sadovnichii , Rector de la Universidad Estatal de Mosc√ļ , por su inter√©s en el proyecto y √°nimo. Agradecemos la ayuda de NM Pleskatch y Smirnova NV en algunos experimentos y asistencia t√©cnica con microscop√≠a electr√≥nica de PE Senchenkov . Nos gustar√≠a expresar nuestra sincera gratitud por sus valiosos consejos al Profesor G. Blobel . El generoso apoyo del se√Īor OV Deripaska , que en realidad hicieron posible este estudio, es muy apreciada.

Con el apoyo de Mitotechnology LLC , MV Lomonosov Moscow State University , la Fundaci√≥n Vol'noe Delo (subvenci√≥n No. 99F -06), de Rusia del Ministerio de Educaci√≥n y Ciencia (beca "Llevando la Ciencia "Escuelas N ¬ļ 5762.2008.4 ) .


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FUENTE:
http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/ ... ts/v73/full/73121655.html

VIDEO:


Disclose.tv - Secret of eternal life revealed by Russian science Video




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